文摘
简介:介入神经放射学领域的,抗血小板药物通常用于患者永久性血管内植入前的材料准备。中可用的药物,氯吡格雷是最常用的,但阻力现象被认为是相对常见。普拉格雷和ticagrelor最近添加到药物阿森纳,但这些代理neurointerventional手术患者的安全仍然是一个讨论的话题。累积经验这两种药物不如与氯吡格雷,广泛和病人在神经学领域的经验是不如在心脏病学领域广泛。在本文中,我们提供一个叙事的研究,调查介入神经放射学口腔P2Y12抑制剂的安全问题,讨论潜在的未来的研究路线。
缩写:
- CYP
- 细胞色素P450
抗血小板药物通常用于患者永久性血管内植入前的材料准备。介入神经放射学领域的,口服P2Y12抑制剂结合阿司匹林用于双重抗血小板治疗。氯吡格雷是最常用的P2Y12抑制剂对于这种准备。作为一个前药,它转化为活性形式通过肝脏和行为不可逆转的封锁二磷酸腺苷受体在血小板的血浆的膜。1- - - - - -7有证据显示预防效果的对象与短暂性脑缺血发作史和缺血性中风。8,9氯吡格雷使用也减少血栓栓塞的发生在血管成形术和支架放置不良事件。1,4,10⇓- - - - - -12然而,在一些人的使用氯吡格雷没有预期的效果。停止响应的病人通常分为耐药。2⇓⇓- - - - - -5,10,13⇓⇓⇓- - - - - -17很少介入神经放射学,因为程序不包括明确的血管内植入假体,如支架或流分流电阻可能导致intrastent血栓形成和血管闭塞或狭窄。3,5,11,16⇓⇓⇓⇓- - - - - -21这种风险似乎不仅关注围手术期处理,扩展了术后。2,3,14
因为FDA的建议氯吡格雷hyporesponsiveness 2010年,22,23替代药物研究在更大的长度。在术前准备和术后antiaggregation 2其它口服剂,普拉格雷24⇓- - - - - -37ticagrelor,25,38⇓⇓⇓⇓⇓⇓⇓- - - - - -46集中讨论了(在线补充数据)。普拉格雷是一种第三代thienopyridine,一群不可逆地抑制P2Y12受体的药物,因此,腺苷diphosphate-dependent活化和血小板聚集。7,47Ticagrelor cyclopentyltriazolopyrimidine,后直接积极的政府,从而从thienopyridines区分它。48累积的经验与这些介入神经放射学2抗血小板药物,然而,不如与氯吡格雷广泛。在本文中,我们提供一个叙事的研究,研究安全问题用口服P2Y12抑制剂(氯吡格雷,普拉格雷和ticagrelor)介入神经放射学的未来研究和讨论潜在的路线。
氯吡格雷抵抗介入神经放射学的
氯吡格雷抵抗增加血管内的风险程序,所描述的现象,第一次心脏病学文学。2,3,11,14,16,19,28,29日,49⇓- - - - - -51标准标准方法确定耐药患者实验室光aggregometry传播。5,7及时发现不良反应者,即时测试已经开发和广泛使用的方便和速度。具体地说,他们在床边评估药物的作用和可能的调整高危病人的护理。分布最广泛之一是VerifyNow P2Y12化验(Accumetrics),便携设备,使测量在一个没有准备的血液样本或离心。5,7结果给出了最初在P2Y12活性单位和允许的抑制百分比的计算。
值(单位的数量或抑制的百分比)可以用来分类患者应答或nonresponder通过应用一个阈值定义的算子。许多作者认为> 40%是一个适当的抑制率。2,5,52,53然而,由于一个中间反应是观察到20%以上,其他建议只考虑患者< 20%,耐药。14制造商提供208 P2Y12活性单位的目标特定药效已经观察到的证据,也是与减少血栓形成和出血率增加。Neurointerventional研究,然而,在不同情况下使用不同的短裤,从208年到295年不等。12,20.,27⇓- - - - - -29日,31日,40,54值< 60被报道出血性并发症的风险较高。28,29日在279名患者的研究双重抗血小板治疗,观察值175从那些没有区分出血性并发症患者。21在另一项研究在47个病人,专注于7病人的出血风险定义为hyper-responders抑制血小板(≥72%),3例(42.8%)有一个主要的出血并发症。55
一个重要的临床问题是血小板抑制的程度后获得一个加载dose-ie,更高剂量的药物,可以在开始治疗之前下降到一个较低的维持剂量。通过40%作为一个阈值,64%的患者表现出较低的300毫克的氯吡格雷后反应。2,5,11,52,53缺乏对低反应的精确定义以及诊断方法的多样性导致了数据的变化,特别是在最初的系列。一些研究表明,耐药性相关基因多态性,但个人因素,如糖尿病、年龄65岁以上,高胆固醇血症,体重,坚持治疗,和伴随的药物也扮演了一定的角色。2,3,5,6,15,56
遗传多态性的一个典型的例子是酶的改变细胞色素(CYP) 2 c19,参与氯吡格雷的新陈代谢。等位基因改变导致高血小板反应性尽管氯吡格雷政府,但伟大的可变性是指出在每个基因型组。57也涉及P2Y12受体的基因改变发生。1,5抗不过,因为人少接触活性代谢物,阻力更可能与活性代谢物的浓度比P2Y12受体的敏感性不足。58氯吡格雷的有效性取决于因素影响代谢物浓度和最终效果。结果是一个变量的反应。57
特定的基因测试可以确定宪法改变患者氯吡格雷的新陈代谢。14在临床实践中,这些测试一般使用后病人的临床和实验室表现阻力。一个特定的困难是时间这些考试通常需求(≥5天)。也知道一个主题可以正常等位基因和抗其他原因。相反,一个给定的病人改变等位基因可能低血小板活动由于机制尚未完全阐明,限制基因测试的预测价值。57考虑到成本和不切实际的基因测试和因果因素的可变性,它已经在日常实践中更好的进行测试,评估最终的药物作用,即血小板聚集。7
氯吡格雷抵抗的表观遗传学的兴趣也增加了在过去的几年中。大多数研究集中在微rna和DNA甲基化。MicroRNA分子可以绑定到转录RNA和干扰。MiR-26 miR-28, mir - 96是可能的血小板活动的监管机构通过不同的机制。59,60存在相当大的讨论关于mir - 223作为一个潜在生物标志物因为mir - 223水平较高与更好的氯吡格雷后血小板抑制政府有关。60,61年Hypomethylation的推动者,如他们,abc3, P2RY12可能减少血小板反应性,但结果并不均匀。60,62年减少甲基化P2RY12与氯吡格雷抵抗的患者的冠状动脉疾病。60,63年
FDA建议考虑替代剂量氯吡格雷策略或使用其他抗血小板药物耐药的病人。22,23尽管负荷剂量的增加,从300年到600毫克减少的百分比低反应一般,翻倍剂量患者的基因突变也并未显著改变最终聚合率。3,5,57,64年增加患者血小板聚集的基线水平也更容易抗血小板抵抗;这个问题是出现在那些有糖尿病或最近的血栓事件。5,52,56这个问题的一个例证是,低剂量的阿司匹林没有同样的如果有伴随关节炎抗血栓形成的影响,手术压力,或糖尿病。65年在这个特定的情况下,相信氧化应激和c反应蛋白升高对环氧酶的抑制作用可以弥补和克服1。
血栓栓塞并发症是多因素疾病。失败的治疗也可能是药物的相互作用的结果。主要的交互中,质子泵抑制剂的使用,尤其是奥美拉唑,被描述为一个因素会降低氯吡格雷的活性代谢物的改变前体药物的新陈代谢。7,14酮康唑是一种强力CYP3A抑制剂,也被报告给降低氯吡格雷的等离子体活性代谢物水平约50%除了降低抗血小板效应。66年,67年同样是观察到一个较小的程度上与红霉素和troleandomycin CYP3A4抑制剂。67年阿司匹林抵抗,虽然不那么频繁,也会增加不良事件的风险双重抗血小板治疗的患者。68年另一方面,利福霉素被公认为是一个CYP3A4诱导物,增加活性代谢物形成能力和氯吡格雷抗血小板效应。67年,69年类似的观察了吸烟的原因可能与多环芳烃的CYP1A-inducing效果有关。70年⇓- - - - - -72年
逆体重之间的关系和对氯吡格雷的反应也被提到。2,6,11,152008年,李et al2报道之间的关联高身体质量和人口的低反应患者脑血管病。2014年,182年VerifyNow测试的结果在介入神经放射学一系列连续的过程进行了分析后加载剂量300毫克。11在主题> 60公斤,显著降低百分比antiaggregation和更高的电阻观察流行,无论截止(20%或40%)。这种现象有重要意义对我们准备neuroendovascular病人治疗的方式。虽然确切的机制尚不清楚,但应该是相关的体积分布和药物动力学的药物,与其他一样抗血栓形成的药物(如肝素和血小板糖蛋白IIb / iii a抑制剂)。52氯吡格雷,剂量调整没有经常提倡在过去,和传统的术前准备协议通常建议均匀单负荷剂量300毫克。2,52
一些作者观察到身体质量指数与氯吡格雷抵抗。52,73年这种关联指数,不仅体重的绝对值,喜欢暗示代谢现象,不仅仅是一个药代动力学机制,氯吡格雷抵抗。瓦格纳等6假设少接触活性代谢物可能超重患者的低反应的一种机制。有人建议,超重的患者可能有更高的基线血小板活动与正常体重患者相比。这种差异保持在氯吡格雷,超重受试者呈现非最优反应更频繁。7,52
重要的是要区分真正的耐药患者和那些认为氯吡格雷无效是由于药物动力学。在耐人由于药效学因素,剂量变化没有显著的影响。对于其他病人,可以讨论个案的剂量调整。因此,使用术语“抵抗”来描述每一个治疗失败可能不合适,因为它表示一定会持续的情况。在接受冠状动脉支架成形术的患者,据报道,增加标准剂量提高血小板抑制不增加出血的风险。52然而,这些数据进行解释时应特别谨慎因为脑血管疾病患者属于一个非常不同的人口,和出血性事故更频繁neuroendovascular比介入心脏病学程序。兴趣调整剂量,然而,第一次和更频繁地在心脏病学比在神经放射学。64年,74年⇓⇓- - - - - -77年负荷剂量600毫克据报道,减少低反应者的比例,尽管不是所有患者将受益于这样一个增加剂量。12,64年
小说口语P2Y12抑制剂:普拉格雷和Ticagrelor
普拉格雷。
1993年,日本研究人员声称对一系列专利hydrothienopyridine衍生品与抗凝活性。78年,79年其中,普拉格雷被证明更有比氯吡格雷抗血栓形成的作用。在啮齿动物的研究表明,它有额外的属性,比如更长和更强烈的效果。78年2009年,FDA批准了普拉格雷用于急性冠脉综合征患者接受经皮冠状动脉介入。80年
普拉格雷也是一个前体药物,必须代谢活跃。被吸收后,它迅速esterase-hydrolyzed thiolactone不活跃,这反过来,由CYP肝脏中氧化,形成活性代谢物的r - 138727。47,78年尽管被广泛,普拉格雷是快速的新陈代谢。等离子体中的活性代谢物的存在大约15分钟后管理是这一现象的结果。81年它的半衰期约为7.4小时,最大血浆浓度大约是30分钟,和抗血小板作用持续96小时。66年,78年,81年可以获得临床有意义的活性代谢物与日常维护的水平剂量的5或10毫克,远低于那些用于氯吡格雷(75毫克/天)。78年激活,发生在1肝一步,是氯吡格雷的不同,这就需要第二次氧化阶段。
普拉格雷是主要由CYP3A4转换。因为它是转换的同功酶的CYP复杂,一些研究发现,当一个同工酶参与形成的r - 138727是妥协,其他人可能满足需要,确保活性代谢产物的形成。78年在这种情况下,有可能是普拉格雷比氯吡格雷更少受制于hyporesponsiveness现象。47使用普拉格雷禁忌在严重肝损伤患者由于其新陈代谢,CYP和剂量调整可用于轻度肝脏疾病的情况下,虽然没有明确的证据。
质子泵抑制剂,如奥美拉唑和pantoprazole,众所周知,降低氯吡格雷CYP2C19由于干扰的影响。67年这些药物的相互作用与普拉格雷没有观察到。78年普拉格雷相信不需要剂量调整时管理与药物代谢的CYP。47然而,使用抗逆转录病毒例如报道抑制活性代谢产物的形成。67年此外,伴随管理酮康唑(一种强有力的CYP3A5抑制剂)普拉格雷的最大活性代谢物浓度下降了46%,尽管其抗血小板效应被保存下来。66年,67年
糖尿病患者已报告积极应对普拉格雷双重抗血小板治疗的一部分。78年,82年大功效的普拉格雷(60毫克负荷剂量和10毫克每日维持剂量)对氯吡格雷(300毫克负荷剂量和剂量75毫克每日维护)在减少合并后死于心血管疾病,非致死性急性心肌梗死和中风后急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入试验中观察评估改善治疗结果通过优化与Prasugrel-Thrombolysis血小板抑制心肌梗死(TRITON-TIMI 38)研究中,83年,84年但普拉格雷导致出血的速度增加。在中风复发的二级预防,低剂量(3.75毫克)评估在临床试验中与3747年日本病人,普拉格雷和氯吡格雷在日本的比较缺血性中风患者(PRASTRO-I试验)。85年研究未能证明低剂量的普拉格雷是一系列75毫克的氯吡格雷,因为相对风险置信区间超过预定义的利润率。在实验过程中,经历了出血的病人的比例是相似的。这也是(PRASTRO-II)在随后的研究中,比较了2.5和2.75毫克的普拉格雷和50毫克的氯吡格雷。86年
普拉格雷相似的结构和作用机理氯吡格雷,但其更大的力量和速度越快开始时可能会有利快术前准备或救援antiaggregation是必要的。47相反,这些特征增加出血的严重程度是否发生。此外,相当多的讨论存在于他们是否增加颅内出血的风险本身。
76名患者的比较研究神经学过程(n= 86)发现了一个更高的出血风险双重抗血小板治疗时使用全剂量的普拉格雷(60毫克加载剂量和10毫克/天维护)比使用氯吡格雷。24出血性并发症患者中观察到3.6%的总氯吡格雷和阿司匹林和19.4%的人接受普拉格雷和阿司匹林。这个观察表明,抗血小板疗法可能与出血率的增加。不同程度的血管损伤可能发生在血管内的程序,从临床上无关紧要的动脉壁损伤清楚穿孔与活跃的溢出。获得的血小板抑制与普拉格雷和阿司匹林可能促进神秘出血主要进展,临床意义上的出血性事件。24对于许多作者,氯吡格雷仍然是药物的选择。在阻力的情况下,其他抗血小板药物可能是必要的。介入神经放射学患者在普拉格雷系列主要是那些与氯吡格雷抵抗。24,78年此外,介入神经放射学的样本量相对较小。
加载60毫克剂量的普拉格雷,大约50%是观察到血小板抑制率在30分钟前2小时和方法的最大影响。78年10毫克的剂量也导致血小板抑制比,实现与通常的75毫克的氯吡格雷。47,78年病人服用氯吡格雷,切换到普拉格雷不失过渡的抗血小板作用。因为普拉格雷是一个不可逆抑制剂,它需要7 - 10天的病人经历正常血小板功能。13,47出血的风险很高,普拉格雷的高危人群使用的不断增加使FDA有必要发出警告。87年是推荐喜欢维持剂量减少患者(5毫克/天)< 60公斤,储备这种药物对75岁以下的患者血栓形成的危险因素的存在。
2013年,一个图表回顾16例患者过敏或hyporesponsive氯吡格雷接受普拉格雷和接受neurointerventional过程有利报道的结果没有脑缺血或明显的颅内出血。36在法国学习2平行组100例,使用普拉格雷的病人接受nonruptured脑动脉瘤的血管内治疗出血性事件无关。37普拉格雷也可能减少,与氯吡格雷相比,血栓栓塞并发症的临床后果。在回顾性研究297例,手术的频率显著降低血栓栓塞与未破裂脑动脉瘤观察对象。27VerifyNow系统表现出较低的P2Y12活性值的单位和较高的抑制百分比普拉格雷组,但出血性并发症的发生率没有增加。
在最近的一项研究中,Higashiguchi et al,31日2021年,提出了个体化治疗的普拉格雷取代氯吡格雷当VerifyNow化验的结果不如240 P2Y12活性单位。他们观察到的频率减少血栓栓塞后并发症治疗颅内动脉瘤(分别为16%和6%,P< .048,n= 217)个月后随访无出血性并发症的发生率的增加。因此,明确特定病人在神经与血管的过程和大样本的前瞻性研究现在是必要的。36
Ticagrelor。
Ticagrelor迅速吸收,7 - 12小时的半衰期,达到最大浓度约2 - 3小时后管理。48一个典型的负荷剂量180毫克,维持剂量90毫克。88年药物正反面影响P2Y12受体,使其暂时变构拮抗剂。因此,其效果可以被VerifyNow评估。89年因为ticagrelor肝不需要激活,这可能是有利的基因突变的患者CYP2C19酶或情况紧急antiaggregation的呼声。48的患病率hyporesponsiveness似乎极低。39
已知Ticagrelor CYP3A的底物和抑制剂疲软。它由CYP3A4代谢广泛,CYP3A5较小、程度。90年因此,强大的CYP3A4抑制剂,如酮康唑、增加ticagrelor暴露,不推荐联合使用。67年,91年温和的抑制剂,然而,如地尔硫卓不是禁忌。此外,有效的诱导物的CYP3A4可能会降低药物的疗效。例如,利福平可能会降低其最大浓度。共同的ticagrelor CYP3A4基质与狭窄的治疗指数也不推荐,因为它可以增加这些药物的暴露。他汀类药物被CYP3A4代谢。在一个相互作用研究在健康的志愿者,观察辛伐他汀的最大浓度的增加与ticagrelor coadministered时。92年共同服用剂量的辛伐他汀、洛伐他汀的ticagrelor > 40毫克/天可能导致他汀类药物引起的不良反应,如胃肠道功能紊乱和头痛。91年
Ticagrelor导致血小板抑制作用比氯吡格雷更快和更密集。93年其影响也消失得更快。与阿司匹林Ticagrelor coadministered已被证明导致足够的P2Y12抑制耐氯吡格雷的病人。93年一项随机、双盲试验比较ticagrelor和冠状动脉疾病患者氯吡格雷发现ticagrelor与较高的抑制有关,包括氯吡格雷低反应。90年18624急性冠脉综合症患者的多中心试验表明,ticagrelor特点是快速和有效的抗血小板剂,在心脏病患者总体有利的安全性研究。48,94年,95年与经典的治疗方案相比,药物似乎更有效预防缺血性冠状动脉事件,但伴随着non-procedure-related出血率的增加。48,95年
介入神经放射学在一个系列2014年,18个受试者没有回应与ticagrelor氯吡格雷治疗。39结果是有利的,在这个意义上,ticagrelor能有效地取代氯吡格雷,但1事件值得注意的是:病人停止响应的氯吡格雷后被迫从ticagrelor氯吡格雷导流器位置由于药品短缺。这个病人开发局部血栓形成治疗后改变了。这一事件进一步表明ticagrelor的功效,但电话注意停止药物治疗的潜在的严重后果。在这种背景下,ticagrelor可能被视为另一种抗血小板剂,但其指示应该基于个案进行评价。长期使用ticagrelor比氯吡格雷与更大的缺点。
老年患者有更高的药物暴露与年轻人相比,和女人比男人有更大的接触。91年最有趣的,老年患者也有较低的血小板聚集指数,表明血小板在这个群不太敏感。尽管有这些差异,没有年龄,或者与性有关的剂量调整建议。肾功能不全似乎并不影响剂量需求在很大程度上如此。91年然而,暴露是轻度肝损害患者增加。因为药效学变化或耐受性并不重要,剂量调整这些团体似乎并不必要,但必须谨慎使用,因为还没有可用的数据对中度或重度肝损伤患者。48
出血是主要的安全问题。轻微出血的风险增加ticagrelor与氯吡格雷报道相比,虽然有一些主要的流血事件。91年虽然比例很小,致命的增加颅内出血与ticagrelor与氯吡格雷(0.1%比0.01%)和患者血小板抑制率结果指出(柏拉图)审判在心脏病研究的病人。95年也会增加患者出血倍ticagrelor与氯吡格雷。91年呼吸困难是另一个常见不良事件,但是需要停止治疗,因为它似乎并不是很常见。48,91年
Narata et al,462019年,分析了一系列连续的154例颅内动脉瘤进行支架放置在阿司匹林和ticagrelor或导流器植入过程。作者观察了神经系统并发症比先前neurointerventional报告与ticagrelor使用阿司匹林或氯吡格雷,但所有观察到的死亡(n= 4)与颅内出血有关。他们报告说,神经系统并发症的数量较低的低剂量肝素时使用,表明更多的神经与血管的研究比较氯吡格雷和ticagrelor肝素在不同方案是必要的。46同年,Soize et al45报告了80名患者的研究经历动脉瘤治疗流分流/破坏者,双重抗血小板治疗阿司匹林和氯吡格雷与阿司匹林和ticagrelor相比。1个月后,观察无显著差异群体之间对血栓栓塞并发症或出血。3个月后,没有延迟梗塞或观察出血。
在2020年的一项研究中,72名患者比较stent-assisted绕线后的血栓栓塞颅内动脉瘤,postprocedural观察梗死diffusion-weighted成像更频繁地在ticagrelor组比aspirin-plus-clopidogrel组。41多变量逻辑回归分析后,然而,作者得出结论,postprocedural梗塞比抗血小板药物本身与动脉瘤类型相关联的系列。
急性中风或短暂性缺血性发作病人接受阿司匹林或Ticagrelor和结果(苏格拉底)试验,与阿司匹林Ticagrelor相比13199年急性中风或短暂性脑缺血发作患者,Ticagrelor没有发现优于阿司匹林降低中风,心肌梗死和死亡在90天,观察颅内出血,也没有增加。96年然而,增加的轻微出血率和呼吸困难。中断治疗的利率由于呼吸困难或任何出血分别为6.2%和1.3%,分别在ticagrelor组和1.4%和0.3%,分别在阿司匹林组。最近,急性中风或短暂性缺血性发作治疗Ticagrelor和阿司匹林预防中风和死亡(THALES)审判而Ticagrelor和阿司匹林单独阿司匹林相同条件下共有11016名患者。97年30天内中风或死亡的风险是较低的双重治疗,但没有残疾的发生率的差异。严重的出血与ticagrelor更频繁(n0.5%的严重出血,0.4% = 28日颅内出血)。这些颅内出血率空间范围内观察氯吡格雷的病人服用氯吡格雷和阿司匹林在高危患者急性Nondisabling脑血管事件(机会)试验(0.3%,中度和重度出血,0.3%与出血性中风)和新的TIA和小调Platelet-Oriented抑制缺血性中风(点)试验(0.9%与主要出血,0.2%与颅内出血)。8,9
一个重要的讨论主题的可逆性ticagrelor的效果。据报道,尽管antiaggregation阿司匹林能有效地扭转引起的血小板输血,同样不能ticagrelor来完成。即使在高剂量,血小板不似乎是一剂猛药。因为药物可逆结合P2Y12受体,建议机制是循环ticagrelor及其活性代谢物抑制新鲜血小板管理。98年在体外和体外研究中,gel-filtered血小板的患者接受ticagrelor捐赠者抑制血小板功能混合后,建议转让ticagrelor供者血小板没有复苏的反应病人的血小板。99年基于抗体的战略是成为一个潜在的途径实现快速药物逆转。One hundred.
结论
介入神经放射学的领域,抗血小板治疗的目的是减少围手术期的风险血栓栓塞现象。术前准备、频繁使用氯吡格雷和医疗点aggregometry测试已经开发出来。然而,相当数量的患者,观察到显著的耐药性与脑缺血的风险后的颅内血管内植入材料。普拉格雷和ticagrelor证明是有前景的药物,鉴于其有效使用患者氯吡格雷抵抗。然而,仍然有需要更大规模的研究对病人neurointerventional程序,特别是关于治疗裁剪。逆转策略的也是如此,尤其是ticagrelor。
表明非订阅者开放获取m.yyz99.com
引用
- 1。↵
- 2。↵
- 3所示。↵
- 4所示。↵
- 5。↵
- 6。↵
- 7所示。↵
- 8。↵
- 9。↵
- 10。↵
- 11。↵
- 12。↵
- 13。↵
- 14。↵
- 15。↵
- 16。↵
- 17所示。↵
- 18岁。↵
- 19所示。↵
- 20.↵
- 21。↵
- 22。↵
- 23。↵
- 24。↵
- 25。↵
- 26岁。
- 27。↵
- 28。↵
- 29。↵
- 30.
- 31日。↵
- 32。
- 33。
- 34。
- 35。
- 36。↵
- 37岁。↵
- 38。↵
- 39岁。↵
- 40。↵
- 41岁。↵
- 42。↵
- 43。↵
- 44岁。↵
- 45岁。↵
- 46岁。↵
- 47岁。↵
- 48。↵
- 49。↵
- 50。↵
- 51。↵
- 52岁。↵
- 53岁。↵
- 54。↵
- 55。↵
- 56。↵
- 57。↵
- 58岁。↵
- 59。↵
- 60。↵
- 61年。↵
- 62年。↵
- 63年。↵
- 64年。↵
- 65年。↵
- 66年。↵
- 67年。↵
- 68年。↵
- 69年。↵
- 70年。↵
- 71年。↵
- 72年。↵
- 73年。↵
- 74年。↵
- 75年。↵
- 76年。↵
- 77年。↵
- 78年。↵
- 79年。↵
- 80年。↵
- 81年。↵
- 82年。↵
- 83年。↵
- 84年。↵
- 85年。↵
- 86年。↵
- 87年。↵
- 88年。↵
- 89年。↵
- 90年。↵
- 91年。↵
- 92年。↵
- 93年。↵
- 94年。↵
- 95年。↵
- 96年。↵
- 97年。↵
- 98年。↵
- 99年。↵
- One hundred.↵
- 收到了2021年3月15日。
- 接受修订后2021年7月22日。
- ©2021年由美国神雷竞技可靠吗经放射学杂志》上
相关文章
被……
-
没有引用的文章。